肿瘤特异性免疫是指肿瘤抗原在胞内加工成肽段后与细胞表面的主要组织相容性复合体-I（MHC-Ⅰ）结合并呈递给CD8+ T细胞，或抗原先从肿瘤细胞上脱落，再由抗原提呈细胞加工成肽段后与主要组织相容性复合体-II（MHC-Ⅱ）结合并呈递给CD4+ T细胞，进而使机体获得保护性免疫反应。

一般癌症DNA损伤情况下可诱导应激蛋白MICA和MICB（MICA/B）表达，这些蛋白作为配体激活T细胞和NK细胞上NKG2D受体，清除癌细胞。但同时，肿瘤细胞利用MHC的个性化差异、干扰肽呈递以及MICA/B蛋白水解等进行免疫逃逸。

近期，一项发表在Nature上的文章针对MICA/B蛋白靶点，开发一种诱导多种T细胞和自然杀伤（NK）细胞协同作用，可抑制靶蛋白水解脱落的新型抗肿瘤疫苗。

该疫苗将MICA/B中高度保守的α3结构域与幽门螺旋杆菌的铁蛋白N末端结合，形成24个亚单位组成的颗粒，并有意省略α1-α2结构域，通过T细胞和NK细胞诱导肿瘤免疫，同时避免诱导可能阻断NKG2D受体结合的抗体。疫苗递送选用一种由粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和CpG ODN 1826配制而成的中孔二氧化硅棒（MSR），是一种可生物降解支架。

Design of the MICA/B vaccine. pAbs, polyclonal serum IgG

研究首先验证新型疫苗在转移性肿瘤中的功效。鉴于许多患有局部晚期肿瘤的患者会有微转移，研究人员在B16-BL6 (MICB) 黑色素瘤和 4T1 (MICB) 三阴性乳腺癌自发转移小鼠模型中切除原发肿瘤，小鼠在接受MICB-vax 或 Ctrl-vax（铁蛋白对照组）治疗后，发现MICB-vax 治疗减少了术后1个多月两种模型中肺转移的数量。

研究人员进一步在恒河猴体内研究疫苗的安全性和免疫原性。研究涉及两个MICA/B α3 结构域，可以覆盖该远交物种中MICA和MICB等位基因多态性。结果显示，参与实验的4只恒河猴在进行疫苗接种后体内均产生了抗MICA和抗MICB的抗体，随着加强免疫进行，滴度增加了100-1000倍，且免疫后没有临床副作用或血液化学变化。

随后，研究人员利用B16F10 (MICB) 黑色素瘤模型探究新型疫苗作用机制。结果发现接种MICB-vax疫苗的小鼠多效应淋巴细胞群强烈富集，与Ctrl-vax对照组相比CD4 + T细胞富集29.3倍，CD8 + T细胞富集17.9倍，NK细胞富集38.9倍，同时上调免疫相关趋化因子表达。强力霉素可以诱导肿瘤细胞中MICB表达，在（MICB-vax+强力霉素）实验组中，相对于对照组同样可以观察到T细胞和NK细胞的富集。以上说明，MICB-vax 可以诱导多效应 T 细胞和 NK 细胞群有效募集到高度激活的肿瘤中。

Vaccine induces T cell and NK cell recruitment into tumours

进一步，研究人员探究了新型疫苗在耐药性肿瘤中的功效。MIBC-vax可以通过CD4 + T 细胞和 NK 细胞有效控制MHC-I抗原呈递和IFN-γ信号通路中基因失活突变导致的肿瘤耐药性，同时实验还显示T 细胞和 CD4 + T 细胞对 NK 细胞募集起到重要作用。随后，研究人员深入探究了NK细胞的募集机制。已知cDCs（cDC1 和cDC2）在肿瘤抗原转运至肿瘤引流淋巴结（tdLNs）方面具有重要作用，结果显示MICB-vax 免疫小鼠中cDC1 和cDC2显著数量增加，其中cDC1 增加受CD4 + T 细胞耗竭限制，DC1耗竭又显著减少了肿瘤内NK细胞、CD8 + T细胞和CD4 + T细胞的数量。

综上，MICB-vax 通过 CD4 + T 细胞依赖性机制诱导 cDC1 迁移到 tdLN，并且在MICB-vax 免疫的小鼠的肿瘤中，NK 细胞和 CD8 + T 细胞的积累需要 cDC1 细胞。

Role of CD4+ T cells and cDC1 cells in NK cell recruitment to tumours

以上研究表明，新型抗肿瘤疫苗确实可以使多种效应细胞群参与肿瘤免疫，避免常见的肿瘤逃逸机制。该疫苗诱导产生的抗体抑制了肿瘤细胞MICA/B 蛋白水解脱落，配体受体结合后增强NK 细胞的细胞毒性功能，同时增强了cDC1 介导的肿瘤抗原向 CD8 + T 细胞的交叉呈递，疫苗在转移性肿瘤和耐药性肿瘤中作用效果显著，具有临床应用潜力。但值得注意的是，小鼠 NKG2D 配体与 MICA/B 的同源性有限，关于靶向人类MICA/B 蛋白的实验还需要在更多的人体临床实验中进行评估。

参考文献：【1】Badrinath S, Dellacherie MO, Li A, el. A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature. 2022 May 25. doi: 10.1038/s41586-022-04772-4. Epub ahead of print. PMID: 35614223.